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郭偉翔研究組揭示胚胎神經發生與成體神經發生差異性調控新機制

  神經發生是神經幹細胞增殖分化産生新生神經元的過程,對哺乳動物大腦的正確發育及功能連接建成至關重要。在胚胎發育過程中,室管膜區域的神經上皮細胞通過對稱分裂擴增祖細胞庫,當神經上皮增厚至假複層室壁時,神經上皮細胞轉化爲放射狀膠質細胞,即胚胎神經幹細胞(eNSCs),後者直接産生神經元,或經中間前體細胞間接産生神經元。與此同時,一部分的eNSCs開始緩慢增殖並存留下來成爲側腦室室管膜亞區和海馬齒狀回顆粒下區的成體神經幹細胞(aNSCs)。盡管成體神經發生的增殖分化過程與胚胎期神經發生相類似,但其在增殖速率、分化速度及細胞微環境變化等方面仍然存在較大差異。這兩個階段神經發生的差異調節的內在機制仍然不清楚。 

 

  中國科學院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组的研究结果表明,在神经干细胞中特异性敲除RNA結合蛋白HuR,導致成年神經發生缺陷,對胚胎期神經發生沒有影響。在eNSCs中,HuR主要定位于細胞質中,隨著發育的進行,aNSCsHuR主要定位于細胞核中。進一步分子機制分析結果表明,HuR調控黏著斑激酶(FAK)的選擇性剪切。在HuR敲除的aNSCs中會形成5’-UTR變短的mRNA,導致FAK mRNA翻譯增加,FAK信號過度激活。在HuR條件性敲除小鼠中藥物抑制FAK的活性能改善成年神經發生缺陷及海馬依賴性的學習和記憶障礙。這一工作提出在發育過程中,HuReNSCsaNSCs的細胞質和細胞核中易位表達,可能是胚胎神經發生和成年神經發生差異調節的分子機制之一。 

 

  該成果于2019123日在線發表于Cell Reports(DOI:10.1016/j.celrep.2019.10.127)。郭偉翔組博士研究生王玉晗,博士後郭野及已畢業博士生湯常永爲該論文第一作者,郭偉翔研究員爲通訊作者。該研究得到了中科院遺傳發育所曹曉風研究組在生物信息學分析上的幫助,以及東北師範大學朱筱娟教授研究組在實驗上幫助。該研究得到了國家自然科學基金委和北京市科委的資助。 

  圖:HuR對胚胎神經發生與成體神經發生的差異性調節機制