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錢文峰研究組合作發現非整倍體細胞增殖缺陷的新機制

  非整倍體變異通常是指染色體非成套的數目變異。動植物的非整倍體通常會表現出嚴重的表型缺陷,往往導致胚胎致死,即使有幸存活也大多發育遲緩個體矮小。人類中最爲典型的例子是唐氏綜合症,由二倍體(2n)背景下21號染色體增加一個拷貝所導致。另外,非整倍體變異是腫瘤的標志性特征,超過90%的腫瘤細胞都是非整倍體。盡管非整倍體的嚴重表型缺陷一直以來被研究者廣泛關注,其機理尚未完全解析——特別是目前的研究只涉及單條染色體加倍所産生的2n+1非整倍體,而以腫瘤細胞爲代表的複雜非整倍體變異(由多條染色體數目變異而引起2n+x非整倍體)影響細胞增殖速率的機制仍不清楚。 

 

  中國科學院遗传与发育生物学研究所钱文峰研究组与北京大学Lucas B. Carey研究組合作,構建了近1002n+x酵母株系,發現一些蛋白複合體所有亞基的整體加倍是導致2n+x细胞增殖缺陷的关键原因。进一步通过与中國科學院遗传与发育生物学研究所汪迎春研究组合作开展质谱分析发现,这些蛋白复合体所有亚基的整体加倍使它们有机会逃脱蛋白质质量控制机制而导致过量的蛋白表达——那些单独加倍的亚基由于不能组装到蛋白复合体往往会被特异性降解。过量表达的蛋白复合体(例如细胞周期调控蛋白)则可以通过破坏其参与信号通路上下游的剂量平衡影响细胞增殖。通過進一步分析The Cancer Genome Atlas等癌症數據庫發現腫瘤細胞的增殖速率受到相同分子機制的影響。這項研究部分解釋了腫瘤等複雜非整倍體細胞增殖速率的差異,爲抑制癌細胞生長提供了潛在的治療方案和藥物靶點。 

 

  上述研究于2019724日在Cell Systems雜志上在線發表(DOI:10.1016/j.cels.2019.06.007)。錢文峰研究組博士研究生陳瑛爲該論文的第一作者,錢文峰與Lucas B. Carey爲共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金“微進化過程的多基因作用機制”重大研究計劃的資助。 

    

: 過量表達的蛋白複合體是複雜非整倍體(2n+x)細胞增殖缺陷的重要機制